“Prevenir la discapacidad a largo plazo en pacientes con esclerosis múltiple es posible”

Lucienne Costa-Frossard França

Neurólogo del CSUR de Esclerosis Múltiple. Hospital Universitario Ramón y Cajal.

Coordinadora del Grupo de Enfermedades Desmielinizantes de la Asociación Madrileña de Neurología. 

La esclerosis múltiple es la enfermedad inflamatoria crónica más frecuente del sistema nervioso central y la primera causa de discapacidad no traumática en el adulto joven. Afecta a tres mujeres para cada hombre, habitualmente entre los 20 y 40 años y genera el mayor consumo de recursos dentro de la neurología, no sólo por los medicamentos utilizados en su tratamiento, sino también por los costes directos e indirectos consecuencia de la discapacidad que puede producir.

La disponibilidad de nuevos fármacos y de unidades especializadas multidisciplinares ha mejorado considerablemente la evolución de la enfermedad y la calidad de vida de los afectados. Además, cada vez se realizan más estudios que permiten conocer un poco mejor cómo podría evolucionar la “enfermedad de las mil caras” en cada persona con el fin de determinar un tratamiento personalizado y más efectivo.

Un estudio pionero en esta área, en el que ha participado el Hospital Universitario Ramón y Cajal, ha sido publicado recientemente en la prestigiosa revista Jama Neurology. El equipo investigador asegura que este estudio “abre nuevas vías para la personalización del tratamiento de la esclerosis múltiple” y de la prevención de la discapacidad de los pacientes a largo plazo. Para conocer a fondo cuál es la relación entre esclerosis múltiple y discapacidad y cómo puede predecirse la evolución del paciente para mejorar su tratamiento, hablamos con la doctora Lucienne Costa-Frossard França, neuróloga y miembro del CSUR de Esclerosis Múltiple de Hospital Ramón y Cajal.

¿Qué relación existen entre la esclerosis múltiple y la discapacidad física?

La Esclerosis Múltiple es una enfermedad autoinmune que se caracteriza por desmielinización, destrucción axonal y gliosis, fenómenos inflamatorios que llevarán a la muerte de las neuronas con consecuente atrofia de distintas partes del cerebro y de la médula. Estos fenómenos inflamatorios pueden dañar a las vías motoras, sensitivas, la visión, el equilibrio, la cognición o los esfínteres, generando secuelas definitivas que son acumulativas en el tiempo y que llevan a la discapacidad física y cognitiva con el paso del tiempo.

¿Por qué esta enfermedad es más agresiva que otras patologías neurodegenerativas en el aspecto físico? ¿A qué se debe?

No todas las enfermedades neurológicas afectan las vías motoras y sensitivas. La enfermedad de Alzheimer, por ejemplo, afecta sobre todo las regiones cerebrales responsables de la memoria y la cognición. En el caso de la esclerosis múltiple, como hay afectación de estas vías motoras y sensitivas desde etapas muy tempranas de la vida, las consecuencias físicas a largo plazo son más importantes. Esto ocurre también porque la esclerosis múltiple es una enfermedad que aparece más frecuentemente entre los 20 y los 40 años de edad, al contrario de otras patologías neurodegenerativas que son más frecuentes en etapas más avanzadas de la vida.

¿Qué factores pueden influir en la discapacidad progresiva en pacientes con esclerosis múltiple?

En la esclerosis múltiple, la discapacidad a largo plazo es dependiente de varios factores. Es una enfermedad altamente activa desde sus inicios (gran número de brotes, gran número de lesiones captantes en resonancia magnética o aumento rápido de lesiones en resonancias sucesivas), puede predisponer a la discapacidad progresiva a medio-largo plazo. 

También se conocen una serie de factores pronósticos que ayudan a predecir la probabilidad de que un individuo desarrolle progresión de discapacidad con el tiempo. Entre ellos se encuentran factores demográficos (pacientes mayores, varones, razas no caucásicas, fumadores o pacientes con muchas comorbilidades), factores clínicos (brotes graves, con mala recuperación posterior, con mala localización dentro del sistema nervioso central, presencia de deterioro cognitivo en las etapas iniciales de la enfermedad), factores radiológicos (presencia de atrofia desde el inicio, lesiones medulares, en fosa posterior, gran carga lesional) y la presencia de determinados biomarcadores: BOC IgM lípidoespecíficas, niveles séricos elevados de neurofilamentos, niveles elevados de quitinasa3like, atrofia en fibras finas de la retina medida por OCT.

¿Cómo se evalúa la discapacidad en pacientes con esclerosis múltiple?

La forma clásica de evaluar la discapacidad en pacientes con esclerosis múltiple es a través de una cuidadosa exploración física que queda reflejada por la EDSS (Escala Expandida del Estado de Discapacidad). Esta escala tiene una puntuación de 0 a 10, donde 0 corresponde a una exploración neurológica normal y el 10 a la muerte por esclerosis múltiple. Sin embargo, con el tiempo se ha visto que esta medida es insuficiente, especialmente en lo referente a la función de miembros superiores y en cognición. Por ello, en la actualidad se utilizan, en conjunto con la EDSS, otras herramientas de medidas clínicas compuestas (test de los 25 pies, test de destreza manual y visual, test rápidos de cognición) como apoyadas en la tecnología (cuestionarios de calidad de vida digitales, aplicaciones para teléfonos inteligentes, dispositivos utilizables “wearables”, etc.).

Actualmente, ¿cuáles son las opciones de tratamiento disponibles para prevenir o retrasar la discapacidad en pacientes con esclerosis múltiple?

En la actualidad, la única forma de evitar la discapacidad progresiva en esclerosis múltiple es el tratamiento precoz y eficaz de la enfermedad. En efecto, en las últimas dos décadas y gracias al adviento de fármacos de alta eficacia, se ha podido cambiar la historia natural de la enfermedad. La mayoría de los pacientes pueden completar sus estudios, trabajar y formar sus familias. 

En las últimas tres décadas ha habido una auténtica revolución en el algoritmo terapéutico de la esclerosis múltiple. Disponemos de fármacos con efectos pleiotrópicos (interferones, acetato de glatirámero, fumaratos), que frenan la replicación linfocitaria (teriflunomida, cladribina), que producen depleción linfocitaria por citólisis (Alemtuzumab, antiCD20: rituximab, ocrelizumab, ofatumumab) o que alteran el tráfico de los linfocitos, bien hacia dentro del SNC (natalizumab), bien desde los ganglios linfáticos (moduladores S1P: fingolimod, siponimod, ozanimod, ponesimod). Todos estos tratamientos, utilizados de forma precoz y personalizada, son capaces de frenar el acúmulo de discapacidad secundario a los brotes y de frenar o retrasar el paso a las formas secundariamente progresivas. 

¿Cuál es el objetivo del estudio que se ha llevado a cabo en el Hospital Ramón y Cajal en relación con la esclerosis múltiple? ¿De qué hipótesis parte?

Los niveles séricos de las cadenas ligeras de neurofilamentos (sNfL) son un biomarcador novedoso que se está introduciendo progresivamente en práctica clínica y que está claramente asociado a los fenómenos inflamatorios agudos (aumentan durante los brotes y en pacientes con más lesiones en resonancia magnética). Sin embargo, su capacidad para predecir la discapacidad a largo plazo todavía era motivo de controversia. Nuestro estudio pretendía evaluar si los valores altos de sNfL están asociados con el empeoramiento de la discapacidad a largo plazo en pacientes que sufrieron su primer evento de esclerosis múltiple desmielinizante, también conocido como síndrome clínico aislado.

¿Qué conclusiones se han obtenido?

Se midieron sNfL dentro de los 12 meses posteriores al inicio de la enfermedad, utilizando método SIMOA, de 578 pacientes (327 en la cohorte inicial de desarrollo y 251 en la cohorte posterior de validación). Evaluamos el empeoramiento como aquellos individuos que alcanzaban EDSS: 3 y progresión confirmada de la discapacidad a los seis meses. Encontramos que aquellos pacientes con niveles de sNfL superiores a 10 pg/ml tenían una mayor probabilidad de alcanzar una EDSS 3 y una progresión confirmada de la discapacidad a los seis meses que aquellos con sNfL por debajo de 10 pg/ml. 

Sin embargo, también encontramos que aquellos pacientes tratados con tratamientos modificadores de la enfermedad altamente efectivos (natalizumab, alemtuzumab, ocrelizumab, rituximab, ofatumumab, and mitoxantrona) tenían menores riesgos de progresión confirmada de la discapacidad a los seis meses y un EDSS de 3, incluso en pacientes con valores basales de sNfL por encima de 10 pg/ml.

¿Los resultados de este estudio pueden abrir nuevas vías para la personalización del tratamiento en la Esclerosis Múltiple? ¿Qué papel juegan los biomarcadores en el tratamiento personalizado de los pacientes con Esclerosis Múltiple?

El estudio apoya la personalización del tratamiento en pacientes con esclerosis múltiple que llevamos a cabo en nuestra práctica clínica desde hace varios años. 

Nuestro equipo ha sido pionero en el estudio de biomarcadores desde hace tres décadas. Alguno de estos biomarcadores, especialmente las bandas oligoclonales de IgM lípidoespecíficas, han permitido seleccionar a los pacientes con peor pronóstico a largo plazo para tratarlos con los fármacos de más alta eficacia de los que disponíamos en cada momento histórico. También nos han ayudado a entender los mecanismos fisiopatogénicos de la enfermedad, prever la respuesta a distintos tratamientos, incluso el riesgo de padecer determinados efectos secundarios graves de algunos fármacos. 

Sin embargo, estos biomarcadores se encuentran en el líquido céfalorraquídeo, motivo por el cual no son fácilmente accesibles y, por lo tanto, no sirven para el seguimiento o monitorización de la respuesta a los tratamientos. Desde que disponemos de los neurofilamentos de cadena ligera que se miden en plasma o suero, podemos hacer un seguimiento más estrecho de la evolución de la enfermedad y de respuesta al tratamiento de nuestros pacientes con una simple toma de sangre.

Además, el estudio viene a confirmar nuestra sospecha de que los valores altos de neurofilamentos en sangre predicen una peor evolución de la enfermedad, pero que podemos evitarla utilizando fármacos muy eficaces desde el primer brote de la misma. 

¿En qué se diferencia este estudio pionero de otros estudios sobre la esclerosis múltiple?

El estudio se diferencia de otros estudios sobre la esclerosis múltiple en varios aspectos:

• Evalúa el pronóstico de una población con un “primer brote” de esclerosis múltiple, lo que tiene mucha utilidad en práctica clínica diaria, ya que la mayoría de los pacientes está llegando a las consultas en estas mismas circunstancias.
• Cuenta con un tamaño muestral considerable y una población de validación de los resultados de otros hospitales de nuestro territorio, lo que disminuye la probabilidad de sesgos.
• Evalúa un biomarcador novedoso (sNfL), del cual todavía se está generando conocimiento y con una potencial aplicabilidad extensa no sólo en esclerosis múltiple sino en varias otras patologías neurológicas.
• Aporta luz sobre una cuestión candente en esclerosis múltiple, la utilización de fármacos de alta actividad en un primer brote de la enfermedad y el beneficio a largo plazo de esta práctica.